Francesco (Sarteano, 29 maggio 1439) era il quartogenito di Giovanni Tedeschini e Laudomia Piccolomini e uno dei nipoti di Enea Silvio (Pio II), il quale concesse loro il prestigioso nome della madre. Grazie al sostegno dello zio, dopo gli studi a Perugia diventa protonotario apostolico e, a soli 22 anni, amministratore della neonata sede arcivescovile di Siena. Nel febbraio 1459 è già arcivescovo pur non avendo la consacrazione episcopale. Per anni è stato protettore dei regni d’Inghilterra e di Germania. Creato cardinale diacono nel concistoro celebrato a Siena il 5 marzo 1460, Francesco arriva in città solo il 21 marzo per ricevere la berretta cardinalizia. Il 26 marzo 1460 ottiene il titolo diaconale di Sant’Eustachio e viene nominato legato per le Marche. Dopo vari passaggi a Roma diventa arcidiacono di Bramante nella cattedrale di Cambrai dal 1462 al 1503. Quando Pio II va ad Ancona il 18 giugno 1464, lo nomina suo legato personale a Roma e nello Stato Pontificio. Il 24 dicembre 1468 riceve l’imperatore Federico III d’Asburgo alle porte di Roma. Il 18 febbraio 1471 venne nominato legato in Germania, giungendo a Ratisbona il 18 marzo successivo e prendendo parte alla dieta locale. Nell’agosto del 1471 Sisto IV lo nomina protodiacono e, in questa veste, dopo conclave del 1484 annuncia l’elezione e incorona Innocenzo VIII. Nominato amministratore della sede di Fermo dal 21 febbraio 1485, il 26 maggio 1494 rinuncia a tale incarico in favore di Agostino Piccolomini, che poi riottiene alla sua morte, nel 1496. Il 5 novembre 1488 è legato a Perugia. Nel 1492 incorona Alessandro VI. Il nuovo papa lo nomina legato presso re Carlo VIII di Francia (1493). Amministratore delle sedi di Pienza e Montalcino tra il 1495 e il 1498, nell’agosto del 1497 diventa membro di una commissione incaricata di redigere una bolla di riforme per la Chiesa, poi sottoscritta dal papa. Nel febbraio 1501 entra a far parte di una commissione di tre cardinali incaricati di finanziare una nuova crociata, mai realizzata. Il 30 settembre 1503 si fa ordinare sacerdote e il 1º ottobre 1503 viene consacrato vescovo di Roma. L’8 ottobre 1503 venne incoronato pontefice sugli scalini della basilica di San Pietro. Durante il suo pontificato, in memoria dello zio Pio II, fonda la Biblioteca Piccolomini presso la cattedrale di Siena, dando incarico al Pinturicchio di decorarne gli ambienti. Sopravvive sul soglio di Pietro solo ventisei giorni, decedendo per un’ulcera alla gamba o, come sostenuto da alcuni, a causa di un veleno somministratogli su istigazione di Pandolfo Petrucci, governatore di Siena.
